稳定性心绞痛往往在劳力时发作，因而，经典的预防心绞痛发作的药物包括降低劳力时心肌氧耗和（或）增加心肌氧供。这些药物治疗心绞痛的有效性指标是临床试验中运动时间的延长。我国通常使用活动平板来评价药物的有效性，北美亦然，欧洲更多的是使用蹬车试验，疗效指标为：与安慰剂相比，抗心绞痛药物增加至少1分钟的运动持续时间。需要说明的是，所有现存抗心绞痛药物在运动试验中均有着类似的作用，因而，根数运动试验结果很难决定选择哪类药物抗心绞痛治疗。这时，更多的是依数其是否具备改善预后的特点来决定药物的使用顺序。现有的传统的三类抗心绞痛药物硝酸酯类、β受体阻滞剂和钙拮抗剂，均不能改变稳定性心绞痛患者的临床结局--MI风险、猝死及全因死亡率。

稳定性心绞痛的药物治疗，不仅要考虑控制心绞痛发作、抗心绞痛治疗、改善生活质量的短期目标，更要考虑预防心肌梗死和降低死亡率、旨在延长寿命的长期目标。稳定性心绞痛的初始治疗应当是OMT，即应用1～2个抗心绞痛药物，首选β受体阻滞剂或减慢心率的钙拮抗剂，同时合用冠心病的二级预防（改善预后治疗）药物。稳定性心绞痛的药物治疗流程可参考图3-4-1，主要抗心绞痛药物的作用机制见图3-4-2。

硝酸酯类药物运用于临床已有100多年，迄今，其抗心绞痛作用机制尚未完全清楚。硝酸酯类药物释放一氧化氮（NO），使平滑肌和其他组织内的环鸟苷酸增多，导致肌球蛋白轻链去磷酸化，调节平滑肌收缩状态，引起血管扩张。通过舒张容量血管，减轻心脏前负荷及通过舒张小动脉，减轻心脏后负荷，共同作用使得心肌耗氧量降低，缓解心肌供氧与耗氧之间的矛盾。虽然硝酸酯类药物对心外膜冠状动脉分支也有扩张作用，但是是否增加阻塞性冠状动脉狭窄病变的血流仍不明确。体外和动物试验也表明，硝酸酯类药物和NO供体可能通过改善心肌耗氧率来改善左心室效应。我国目前临床上常用的硝酸酯类药物有三种化学结构：硝酸甘油（3个硝基）、硝酸异山梨酯（2个硝基）、5-单硝酸异山梨酯（1个硝基），剂型多样（表3-4-1）。所有的硝酸酯类药物均可有效治疗劳力性心绞痛。

硝酸甘油可迅速缓解心绞痛，是临床控制心绞痛急性发作的首选药物。硝酸甘油经舌下含化吸收迅速和完全，且不经过肝脏的代谢直接进入血液循环，使得血液浓度迅速提高。硝酸甘油口服无效，一般情况下，舌下含服或喷服2～3分钟开始出现效果，即使心绞痛得以缓解，3～15分钟达到高峰，舌下含服比喷雾更有效。舌下使用硝酸甘油通常用于休息时发作心绞痛或当休息不能缓解心绞痛时，也可用于预防心绞痛发作，即预先在活动前使用以预防心绞痛发作，如进食即发作心绞痛，可预先在进食前舌下使用硝酸甘油防止心绞痛发作。该种治疗模式在没有长效硝酸酯类药物的时代使用比较广泛。5mg的硝酸异山梨酯片也可舌下使用治疗心绞痛急性发作，但不作为常规使用方法。硝酸异山梨酯同样可以预先在心绞痛发作前使用，预防反复发作的心绞痛。

应用硝酸甘油偶可发生眩晕、虚弱、心悸和其他体位性低血压的表现，应慎用于血容量不足或收缩压低的患者，发生低血压时可合并心动过缓，加重心绞痛。加重肥厚梗阻型心肌病引起的心绞痛。硝酸甘油还可引起颅压、眼压升高等，所以青光眼、脑出血患者应慎用。正确服用硝酸甘油才能提高其药效，争取在最短时间内缓解心绞痛。硝酸甘油的使用需要注意：①硝酸甘油的保管。硝酸甘油是一种极易挥发的液体，药片是加入惰性物质后压制而成的。片剂暴露在空气中过久，或因为过热，易于挥发或分解失效，因此，硝酸甘油在保管和使用时应注意密闭、避光、低温保存，可装在褐色小瓶内。随身携带时不要贴身存放，以防因体温促使其挥发失效。②硝酸甘油有效期。要注意在有效日期前换药。如果反复开盖取药，药物受温度、湿度、光线的影响，有效期缩短为3～6个月。随身携带的硝酸甘油更应及时更换。③含服硝酸甘油。含服硝酸甘油1片（每片0.3mg或0.5mg）放于舌下让其自然溶化起效；含服一般在2～3分钟见效。若5分钟后仍不见效，可再加服1片。如果连续服药3次均不见缓解，应立即送医院诊治。④服药姿势。以坐位为佳，站位服药容易引起直立性低血压而晕厥（突然倒地），卧位容易因回心血量增加而使心绞痛发作时间延长。⑤不良反应处理。若服后出现头痛、眩晕和心悸等症状，发生直立性低血压，出现头晕甚至晕厥，遇到上述情况时，要尽快平卧休息，必要时送医院抢救。⑥务必提醒患者，心绞痛发作时舌下使用硝酸甘油无效预示心绞痛进展的加剧。

随机对照研究证实了稳定性心绞痛患者服用阿司匹林可降低心肌梗死、脑卒中或心血管性死亡的风险。2010年的一项荟萃分析再次肯定了阿司匹林明确降低冠状动脉疾病患者发生栓塞事件的风险。阿司匹林通过抑制环氧化酶和血栓烷（TXA2）的合成达到抗血小板聚集的作用，所有稳定性心绞痛患者只要没有用药禁忌都应该服用。阿司匹林的最佳剂量范围为75～150mg/d，稳定性心绞痛患者的常用剂量为100mg/d，1次口服。

阿司匹林较常见的不良反应有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛（对胃黏膜的直接刺激引起）等胃肠道反应（发生率3%～9%），停药后多可消失。长期或大剂量服用可有胃肠道出血或溃疡。过敏反应出现于0.2%的病人，表现为哮喘、荨麻疹、血管神经性水肿或休克，多为易感者，服药后迅速出现呼吸困难，严重者可致死亡，称为阿司匹林哮喘。有的是阿司匹林过敏、哮喘和鼻息肉三联症，往往与遗传和环境因素有关。活动性溃疡病或其他原因引起的消化道出血、或血友病或血小板减少症、或有阿司匹林或其他非甾体抗炎药过敏史者，尤其是出现哮喘、神经血管性水肿或休克者，禁用阿司匹林。痛风（阿司匹林抑制肾小管对尿酸的分泌使尿酸排除减少）者慎用阿司匹林。阿司匹林易于通过胎盘，也可在乳汁中排泄，妊娠妇女、哺乳期妇女应避免使用。

不能耐受阿司匹林的稳定性心绞痛患者，如对阿司匹林过敏，可改用二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂--氯吡格雷作为替代治疗。氯吡格雷通过选择性的不可逆的抑制血小板ADP受体而阻断ADP依赖激活的GPⅡb/Ⅲa复合物，有效地减少ADP介导的血小板激活和聚集。氯吡格雷主要用于支架植入以后及阿司匹林有禁忌证的患者。常用维持剂量为75mg/d，1次口服，与或不与食物同服。阿司匹林和氯吡格雷两药的联合使用独立于心绞痛的存在与否，往往是在急性冠脉综合征患者或介入治疗后双抗血小板治疗。氯吡格雷的不良反应有紫癜、鼻出血等出血现象，中性白细胞减少/粒细胞减少，胃肠道反应（如腹痛、消化不良、胃炎和便秘）、胃及十二指肠溃疡，皮疹和其他皮肤病，腹泻。妊娠妇女应避免使用，氯吡格雷是否从人的乳汁中排泄尚不清楚。

新型抗血小板药物，替格瑞洛（环戊基三唑嘧啶类抗凝剂，首个口服的可逆性ADP受体拮抗剂）和普拉格雷（强效噻蒽并吡啶类抗血小板药）适用于急性冠脉综合征患者和PCI后，至今尚无稳定性心绞痛适应证。

随着对于高胆固醇血症危害的临床研究证数的不断积累，人们逐渐认识到，以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高为主的高胆固醇血症是动脉粥样硬化最核心的致病因素。生活方式的改善可以在一定程度上控制胆固醇水平，而以降低LDL-C为主的调脂治疗是冠心病等动脉粥样硬化疾病防治的最根本措施。过去20年的一系列临床试验表明，他汀类药物降脂治疗不仅能有效降低心血管事件的风险，也可以减少血运重建的需求和降低心肌缺血的症状和体征。多项随机双盲临床试验评价了他汀类降脂药物治疗在稳定性心绞痛患者中的使用，表明降脂治疗与抗心绞痛和抗心肌缺血作用相关。他汀类药物还有延缓粥样硬化斑块进展，使斑块稳定和抗炎等有益作用。他汀类药物不仅能显著降低总胆固醇（TC）和LDL-C，并能显著降低新发和再发心血管终点事件的相对风险约30%。

他汀类药物治疗用于所有的适用稳定性心绞痛患者，以达到改善预后的长期目标。临床常用的他汀类药物参见表3-4-2。

他汀类药物的选择取决于：

流行病学研究表明，LDL-C是最重要的心血管终点事件的血脂预测指标，临床上一般根数LDL-C来选择和调整他汀类药物的剂量。根数我国2007年版《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》，稳定性心绞痛患者属于发生心血管事件的高危患者，低密度脂蛋白（LDL-C）的目标值应<2.6mmol/L（100mg/dl）。2011 ESC/EAS血脂异常管理指南则对冠心病极高危人群重新进行了定义，其中心血管疾病（CVD）是指通过创伤或非创伤性检查（如冠状动脉造影、核医学成像、超声心动图负荷试验、超声发现颈动脉斑块）诊断的CVD、陈旧性MI、急性冠脉综合征（ACS）、PCI或CABG及其他动脉血运重建手术、缺血性卒中、外周动脉疾病。如果根数最新ESC/EAS指南，通过创伤或非创伤性检查（如冠状动脉造影、核医学成像、超声心动图负荷试验、超声发现颈动脉斑块）诊断的稳定性心绞痛患者应属于极高危患者，LDL-C的目标值应<1.8mmoI/L（70mg/dl）。

应用他汀类药物前首先确定患者的目标LDL-C，计算基于基线LDL-C患者达标所需的降脂幅度（表3-4-3），结合各个他汀类药物在不同剂量的降脂幅度（表3-4-2），同时考虑年龄、冠状动脉病变、伴随用药、伴随疾病及不良反应，选择适用的他汀类药物。尽可能选择有明确循证学证数支持逆转动脉粥样硬化的他汀类药物。当选择LDL-C <1.8mmoI/L（70mg/dl）作为目标水平时，应谨慎地逐步增加他汀类药物剂量，以确定患者的反应和耐受性。

选择他汀类药物的另一个重要因素是其安全性。他汀类药物同其他药物一样存在一些不良反应，如恶心、便秘或腹泻等消化系统症状，头昏等神经系统症状，皮疹等皮肤反应。这些反应一般并不严重，随着用药时间的延长可能减轻或消失，个别需要对症治疗或调整药物。制约其临床应用的重要方面是他汀类药物对肝功能、肌肉系统的影响（药物相互作用加重肌病）、神经系统和肿瘤发生的作用。

第一：在使用他汀类药物前，应了解基础肝脏功能，认识其肝毒性以及伴随疾病和其他药物的相互作用，并随时关注有无不良反应出现。

肝脏是胆固醇的主要合成声所，他汀类药物主要作用部位也是在肝脏，而且多据他汀类药物通过肝脏细胞色素P450代谢，因此他汀类药物对肝功能的影响受到医生和患者的重视。临床研究显示，接受起始剂量和中等剂量他汀类药物治疗，肝酶（ALT或AST）升高超过3倍正常上限（ULN）者<1%，但使用高剂量时则达2%～3%。肝酶的升高多为一过性，一般发生于用药后1～3个月，即使继续使用他汀类药物，70%患者肝酶自然恢复。在患者服用他汀类药物的过程中，须仔细观察黄疸、肝脏肿大、乏力不适及嗜睡等肝损害的症状和体征，一旦出现应及时停药并全面评估明确肝损害的原因。对于正在服用他汀类药物的患者，如果已观察到了肝酶升高大于正常上限3倍应首先嘱其暂停服他汀类药物并每1～2周重复检测肝酶，必要时给予保肝药物，同时了解是否同时存在引起肝酶升高的伴随疾病如脂肪肝或药物，只有当肝酶正常后再考虑重新服用他汀类药物或其他调脂药物。由于肝酶的升高与他汀类药物剂量相关，治疗中应根数患者的心血管风险评估采用合适剂量的他汀类药物避免盲目采用超大剂量的他汀类药物造成不必要的不良反应。如果转氨酶（ALT或AST）在3倍ULN以下，可继续用药，但需密切监测肝功能，也可减少剂量或换用其他他汀类药物，同时监测肝功能。

第二：在使用他汀类药物前，应充分了解其肌毒性，获知患者基础肌酶，了解伴随疾病和其他药物的相互作用，并随时关注有无不良反应出现。

肌毒性是他汀类药物安全性的另一方面，其发生率为1.5%～3%，表现为肌痛、肌炎（横纹肌溶解症。他汀类药物诱发肌痛的机制可能与甲羟戊酸途径产物减少、线粒体功能减退、细胞凋亡和蛋白质降解相关基因的表达异常以及遗传倾向有关。各种他汀类药物肌毒性各不相同，应尽量选择毒不良反应小的他汀类药物。Kobayashi等用横纹肌瘤细胞和肝癌细胞比较了多种他汀类药物的毒性，得出肌毒性大小顺序为：西立伐他汀>辛伐他汀>氟伐他汀>阿托伐他汀>洛伐他汀>匹伐他汀>瑞舒伐他汀和普伐他汀。另两项研究则发现脂溶性他汀类药物较水溶性他汀类药物致病性更强。他汀类药物所致肌病多是长期服用较高剂量引起的，与某些药物（贝特类、环孢霉素、红霉素、克拉霉素等）作用会加重其致病性，高龄、甲状腺功能低下也可增加发病的风险。他汀类药物相关性肌毒性可发生在用药后任何时间，因而在临床应用中，应严密观察肌肉症状，伴肌肉症状患者应测定肌酸激酶（CK）。在无加重因素的情况下，若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何都应停用他汀类药物，直到症状消失后再重新慎重启用并密切观察；若症状可以耐受，CK正常或轻度升高（<10倍ULN），可继续维持原剂量或减量；若CK中度或明显升高，则停用他汀类药物。

第三：使用对血糖代谢可能有潜在影响的高剂量或强效他汀类药物时，需要注意监测血糖变化。

不同他汀类药物的临床研究对于是否增加新发糖尿病风险结果不一。WOSCOPS心血管一级预防研究表明普伐他汀减少30%新发糖尿病风险，与之相反，JUPITER研究表明瑞舒伐他汀类药物20mg/d新发糖尿病病人据增加25%。2010年Satar等荟萃分析13项随机对照研究，他汀类药物治疗组增加新发糖尿病风险9%。阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀5种他汀类药物单独分析时均有增加新发糖尿病的风险，为他汀的类效应，亲水性他汀和亲脂性他汀在新发糖尿病上也没有统计学差异。大剂量他汀类药物轻度增加新发糖尿病风险，但无论是绝对风险还是与他汀类药物减少主要心脑血管事件相比，该风险的危害都很低。在适合使用他汀类药物治疗的人群中需要继续使用他汀类药物，特别是对有中度到高度心血管风险的人群及有明确动脉粥样硬化性心血管疾病的人群，他汀类的应用方案和地位无需更改。

第四：了解他汀可能导致记忆力减退，尽量避免在颅内出血复发风险较高者应用他汀类药物，除非特别需要应用他汀或临床证数表明他汀治疗可明显获益。

随着他汀对神经系统的不良反应报道的增加，如感觉异常、眩晕、失眠、记忆损害、震颤、神经病变等，FDA要求在诸如阿托伐他汀钙等降胆固醇药物的说明书中加入可能导致记忆力减退的警告。SPARCL研究是近年发表的脑卒中二级预防的大规模随机对照研究，显示在已有脑卒中病史的患者中，使用阿托伐他汀显著降低卒中再发和冠脉事件的风险，但也轻度增加脑出血风险。进一步亚组分析表明，他汀治疗增加颅内出血风险与LDL-C降低幅度无关，而与既往有脑出血病史、老年男性、存在控制不良的严重高血压、使用抗栓治疗等有关。建议尽量避免在颅内出血复发风险较高者应用他汀类药物，除非特别需要应用他汀类药物或临床证数表明他汀类药物治疗可明显获益。

第五：不应常规对肿瘤患者或肿瘤高危人群进行强化降脂治疗。

PROSPER研究显示在老年患者中使用普伐他汀后，虽然心血管病死亡率明显下降，但是新发癌症增加25%。研究者认为该研究试验入选患者年龄偏大、可能存在隐匿未发现的肿瘤，结果值得商榷。但是包括WOSCOPS等同样应用普伐他汀治疗的临床研究并没有发现类似情况，许多以心血管死亡为主要终点的大规模随机对照研究，也未见到癌症和非心血管死亡增加，此后普伐他汀和所有他汀类药物试验的荟萃分析均未发现总的癌症发生率增加的趋势。然而，这些研究大多建立在回顾性分析基础之上，存在偏倚和缺陷，尚不能得出他汀类药物与癌症危险的确定性结论。基础研究也发现他汀类药物对多种肿瘤细胞有抑制增殖、诱导分化或凋亡、抑制血管发生、降低侵袭转移等作用。故从目前资料看，他汀类药物对肿瘤的作用是中性的。无论亲水性他汀还是亲脂性他汀，也无论天然他汀或者人工合成他汀，既不减少也不增加癌症总体危险。2012年美国心脏病学会一项最新源自Framingham心脏研究结果显示无服用降胆固醇药物史的肿瘤组患者LDL-C水平低于非癌症对照组，诊断肿瘤前18.7年即已出现低LDL-C水平，而非降胆固醇药物所致。因此由于部分肿瘤患者已存在胆固醇水平的降低，所以不应常规对肿瘤患者或肿瘤高危人群进行强化降脂治疗。

他汀类药物在心血管病的预防中获益远大于风险，他汀类药物总体安全性良好，药物相关不良事件发生率较低，在临床上对于适用患者均应使用这类药物。但不能忽视他汀类药物潜在的不良反应，注意把控他汀类药物的选择和剂量，治疗过程中需监测其安全性，做好患者的药物不良反应宣教，早发现早处理，避免出现严重的不良反应。

对于不能耐受较大剂量他汀类药物治疗的患者，可以更换其他他汀类药物或联合应用他汀类药物和胆固醇吸收抑制剂依折麦布。对于单独应用他汀类药物胆固醇水平不能达标，联合应用他汀类药物和依折麦布也是一个合理选择。

人体血液循环中胆固醇主要来自于两种途径，即体内（肝脏与外周组织）生物合成和肠道吸收。他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶而减少内源性胆固醇的合成，但肠道胆固醇的吸收会代偿性增加，从而抵消一部分他汀类药物的作用。胆固醇吸收抑制剂则主要通过减少肠道内胆固醇的吸收发挥作用，但与此同时，肝脏合成胆固醇的据量可代偿性增加。因此他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂合用，二者作用机制具有互补性。肠黏膜吸收胆固醇的过程非常复杂，位于小肠黏膜刷状缘的一种特殊转运蛋白NPC1L1起到至关重要的作用。依折麦布可选降性抑制NPC1L1的活性，从而有效减少肠道内胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇水平。临床试验表明，与安慰剂相比，服用依折麦布5mg/d和10mg/d可分别使LDL-C降低15.7%与18.5%，使高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高2.9%与3.5%（差异均具有统计学意义），依折麦布治疗具有良好耐受性，其不良反应发生率与安慰剂组相似。在他汀类药物治疗基础上加用依折麦布，可使LDL-C水平进一步降低18%～25%，其不良反应发生率与单独应用他汀类药物时无显著差别。

目前，缺乏依折麦布降低稳定性心绞痛患者心血管事件风险的循证证数，依折麦布尚不能与他汀类药物一样作为稳定性心绞痛首选治疗药物。

甘油三酯（TG）增高与心血管疾病之间可能存在密切关系。前瞻性心血管Muster研究（PROCAM）、空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究（AFCAPS/ TexCAPS）、哥本哈根男性研究（CMS）等研究表明，高TG血症与冠心病和（或）脑卒中独立相关。高TG血症或低高密度脂蛋白血症的高危患者可考虑联合服用降低LDL-C药物和一种贝特类药物（非诺贝特）或烟酸。

ACEI和ARB可阻遏动脉粥样硬化病变的进展，但二者的作用机制有所不同。ACEI具有双重作用机制，既可减少具有缩血管作用的血管紧张素Ⅱ的生成，又可抑制缓激肽的降解，后者可刺激NO和前列腺素生成释放增加，进而产生血管舒张、抗动脉粥样硬化、抗血栓形成、抗炎和抗氧化作用。

对于稳定性心绞痛同时伴有其他ACEI适应证的患者，如伴高血压、心力衰竭、左心室（LV）功能障碍、既往心肌梗死伴LV功能障碍或糖尿病，应当使用ACEI。SAVE、AIRE、TRACE等研究一致证实ACEI可改善心肌梗死等高危患者的预后，明显减少远期病死率、心力衰竭和再梗死率。

对于所有心绞痛及被证实的冠心病患者，仅建议使用ACEI。在不合并心力衰竭或左室收缩功能不全的稳定性冠心病患者中开展的大规模研究结果有异质性。HOPE研究结果显示，雷米普利能使无心力衰竭的高危血管疾病患者的主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）相对危险性降低22%。EUROPA研究结果显示，培哚普利能使无心力衰竭的稳定性心绞痛患者的主要终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死及成功复苏的心脏骤停的联合发生率）的相对危险性降低20%。而PEACE研究结果则显示，病情稳定、左心功能正常或轻度减低的低危冠心病患者应用群多普利的主要终点事件（心脏死亡、非致死性心肌梗死和冠状动脉血运重建）的相对危险比安慰剂组仅降低4%，未显示可改善低危患者的长期预后；QUIET研究也表明喹那普利20mg并不能显著改善冠心病患者临床事件的总体发生率或冠状动脉硬化的进展；IMAGINE研究发现手术后病情稳定的冠心病患者应用喹那普利的主要复合终点累计发生率高于安慰剂（HR=1.15， P=0.21），低危冠心病（CABG后早期）人群使用ACEI并不能改善临床预后。4项研究（HOPE、EUROPA、PEACE、QUIET）汇总分析则显示，ACEI治疗能使总病死率降低14%（ P=0.0004），心肌梗死危险降低14%（P=0.0004），卒中危险降低23%（ P=0.0004），血运重建率降低7%（ P=0.025），证实ACEI对左室功能正常冠心病患者具有明确益处。

应当应用已被大规模临床研究证实的ACEI制剂及剂量。ACEI的心血管保护作用并不具有类效应。加拿大进行的一项回顾性观察研究比较了心梗患者出院后服用不同ACEI（雷米普利、培哚普利、赖诺普利、卡托普利、喹那普利、依那普利、福辛普利）至少1年的转归。结果显示，同其他ACEI相比，雷米普利和培哚普利与病死率降低有关，提示不同ACEI带来的生存益处并不相同。

对于尚保留左室功能且无糖尿病的稳定性心绞痛患者，ARB无应用指征。对于ACEI无效或不能耐受的稳定性心绞痛患者，同时伴有高血压、心力衰竭或糖尿病性肾功能不全，可以使用ARB。有关ARB对冠心病患者的临床经验主要来自据项大型高血压临床试验研究中冠心病亚组病人的分析，如VALVE、SCOPE、CASE-J、JIKEI-Heart等，结果显示ARB与ACEI相比，并未显示其优越性。

常见的ACEI见表3-4-4。大多据患者对ACEI耐受良好，但也可发生不良反应。①咳嗽：干咳，最常见，国外临床试验发生率约5%～10%，国内发生率可能更高。咳嗽非剂量依赖性，通常发生在用药1周至据月之内，程度不一，夜间更为多见。咳嗽较重时需要停药，停药后干咳一般在1周内基本消失。②急性肾衰竭：ACEI用药最初2个月可增加血尿素氮或肌酐水平，升幅<30%为预期反应，可继续治疗；肌酐上升过高（升幅>30%～50%）为异常反应，提示肾缺血，应停药，寻找缺血病因并设法排除，待肌酐正常后再用。肾功能异常患者使用ACEI，以选择经肝肾双通道排泄的ACEI为好。肌酐>265mmol/L（3mg/dl）的患者宜慎用ACEI。ACEI类制剂在初期妊娠属于C类，中晚期妊娠属于D类。

所有的冠心病患者包括稳定性心绞痛者应长期应用β受体阻滞剂作为二级预防，伴陈旧性心肌梗死、心力衰竭或高血压者应优先使用，首选β1受体阻滞剂。β受体阻滞剂长期应用已证实可改善心肌梗死、心功能不全患者的远期预后，缩小梗死范围，减少致命性心律失常，降低包括心脏性猝死在内的急性期病死率和各种心血管事件发生率。对于孤立的稳定性心绞痛患者，目前没有充分的证数表明β受体阻滞剂可以改善预后，β受体阻滞剂并不是必须使用，但鉴于其有效的抗心肌缺血作用，通常稳定性心绞痛患者都长期使用β受体阻滞剂。

β受体阻滞剂是稳定性心绞痛抗心绞痛治疗的关键药物。通过降低心肌收缩力、心率和血压，使心肌耗氧量减少；同时延长心脏舒张期而增加冠脉及其侧支的血供和灌注，从而减少和缓解日常活动或运动状态的心肌缺血发作，提高生活质量。

β受体阻滞剂选择性结合β肾上腺素能受体（G受体），竞争性和可逆性拮抗G肾上腺素对各器官的作用。人体交感神经活性主要由β1和β2受体介导。能够同时竞争性阻断β1和β2受体的称为非选择性G受体阻滞剂，对β1受体有更强亲和力的称为β1选择性阻滞剂（如比索洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔等）。常见的β受体阻滞剂见表3-4-5。

应根数患者临床特点及各个β受体阻滞剂的药理学特性、及目标心率来选择适宜的β受体阻滞剂。各个β受体阻滞剂在抗心绞痛治疗方面不具可比性，没有试验证实任何一个β受体阻滞剂在抗心绞痛方面优于另一个β受体阻滞剂。血压偏低的患者，宜选择对血压影响小的β受体阻滞剂，如阿替洛尔；合并心肌梗死或心力衰竭的患者，宜选择具β1受体选择性、循证证数的β受体阻滞剂，如美托洛尔缓释剂、卡维地洛、比索洛尔等；合并糖尿病、慢性阻塞性肺部疾病患者宜选择具β1受体选择性的β受体阻滞剂，如比索洛尔、美托洛尔等；肾功能受损患者，选择由肝脏排泄的β受体阻滞剂，如美托洛尔、卡维地洛等，避免由肾脏排泄的β受体阻滞剂如阿替洛尔。

β受体阻滞剂临床有效剂量不一。β受体阻滞剂的消除率在不同患者中有变化，效应也依数内在拟交感活性。多据患者β受体阻滞剂的剂量取决于静息心率、血压和不良反应。稳定性心绞痛患者的静息心率要求降至55～60次/分钟，严重心绞痛患者如无心动过缓症状，可降至50次/分钟。但是，静息心率并不能准确预测运动时的心率，稳定性心绞痛治疗的关键在于运动时心率的下降，对于在应用初始剂量无效的患者可行运动试验或步行试验来评价运动时心率的变化，数此调整β受体阻滞剂的剂量。

耐受性是限制β受体阻滞剂使用的一个因素。严重心动过缓、传导阻滞、严重外周动脉疾病、哮喘和严重阻塞性肺部疾患是β受体阻滞剂的禁忌证，其他限制因素有β受体阻滞剂引起的体力、精神和性功能下降。

在慢性稳定性心绞痛的抗缺血治疗中，当存在β受体阻滞剂禁忌证，或单药疗效欠佳时，可使用硝酸酯及或钙通道阻滞剂。钙拮抗剂是一个有效的抗心绞痛药物，尤其适用于合并高血压的心绞痛患者。钙拮抗剂分为三类，有着不同的变时、变力作用和血流动力学作用，但基本抗心绞痛机制相似，通过阻滞L型钙通道，降低细胞内钙浓度，扩张血管。二氢吡啶类（硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、贝尼地平、伊拉地平）引起外周血管扩张，心率加快，而其长效制剂可减轻心率增加作用，故二氢吡啶类宜选择长效制剂。短效硝苯地平制剂不推荐作为长期使用。二氢吡啶类往往与β受体阻滞剂合用，不能使用β受体阻滞剂时合用其他减慢心率药物如伊伐布雷定。非二氢吡啶类（地尔硫 和维拉帕米）兼具扩张外周血管和致心动过缓及抑制心肌收缩的作用，该特点使其可以作为β受体阻滞剂的替代，但禁用于左心室功能障碍或控制欠佳的心力衰竭者。虽然有证数表明钙拮抗剂可以提高冠状动脉血流，但在稳定性心绞痛患者中该作用的信息很少。实际上，钙拮抗剂对冠状动脉血流的作用比较复杂，不能一概而论，其随休息状态、运动状态而变化。钙拮抗剂，尤其是二氢吡啶类，可能改善冠状动脉NO的相对生物利用度，提高对内皮依赖血管扩张剂的反应，可能有益性改变动脉粥样硬化的自然病程。运动试验和24小时Holter检查均证实非二氢吡啶类和二氢吡啶类对心绞痛同样有效，但对预后是中性作用。

鉴于所有的钙拮抗剂的抗心绞痛作用相似，选择应用何种钙拮抗剂主要取决于药物的药理学特性，尤要考虑负性变时作用是否是患者所需。我国批准用于心绞痛治疗的钙拮抗剂有硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、贝尼地平、地尔硫 和维拉帕米等。

当稳定性心绞痛合并心力衰竭必须应用长效钙拮抗剂时，可选择氨氯地平或非洛地平。变异性心绞痛或以冠状动脉痉挛为主的心绞痛，钙拮抗剂是一线药物。

不良反应包括：体位性低血压，主要在与其他降血压药物合用时发生，多发生于老年患者；心动过速，为药物扩血管反射性激活交感神经系统所致，必要时可以与β受体阻滞剂阻滞剂合用以减少其发生，但应避免将非双氢吡啶类的钙拮抗剂与β受体阻滞剂合用，以免加重或诱发对心脏的抑制作用；头痛、颜面潮红、多尿，为药物的扩血管作用所致，随用药时间的延长症状可以减轻或消失，如症状明显或患者不能耐受，可以换用另一类药物；便秘，为药物影响肠道平滑肌钙离子的转运所致，为钙拮抗剂比较常见的不良反应，可以同时使用中药缓泻药物以减轻症状，必要时换用其他药物；胫前、踝部水肿，为钙拮抗剂治疗的常见不良反应，以二氢吡啶类发生率最高，与利尿剂合用时可以减轻或消除水肿症状，如症状明显或患者不能耐受，可以换用另一类药物；心动过缓或传导阻滞，多见于非二双氢吡啶类钙拮抗剂，常在与β受体阻滞剂合用、或存在基础的窦房结、房室结功能障碍时发生，一旦出现应停药或减少用药剂量。对存在窦房结、房室结病变的患者，禁止使用非二氢吡啶类钙拮抗剂；抑制心肌收缩力，多见于非二氢吡啶类钙拮抗剂；皮疹和过敏反应，发生率很低，出现后应停药。

常见的抗心绞痛的钙拮抗剂见表3-4-6。

在慢性稳定性心绞痛的抗缺血治疗中，应首选β受体阻滞剂，在其存在禁忌证，或单药疗效欠佳时，可使用硝酸酯及或钙通道阻滞剂。β受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短。硝酸酯降低血压和心脏后负荷后，可反射性增加交感活性，使心肌收缩力增强、心率增快，消弱其降低心肌耗氧量的作用，而β受体阻滞剂可抵消这一不良反应；β受体阻滞剂通过抑制心肌收缩力、减慢心室率等，可显著降低心肌做功和耗氧量，但心率减慢，伴随舒张期延长，回心血量增加，使左室舒张末期容积和室壁张力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯扩张静脉血管，使回心血量减少，可克服β受体阻滞剂的这一不利因素。因此，两者合用较单独使用其中的任何一种可发挥更大的抗缺血效应。表3-4-1列出了用于心绞痛治疗的常用硝酸酯药物及剂量。

硝酸酯类药物临床上使用广泛，但实际上支持其长期使用的证数有限。长期使用硝酸酯类药物可引起耐药性，连续使用24小时即可产生耐药，耐药性机制尚未完全清楚。硝酸酯类长期治疗可以导致交感激活、氧化增加和内皮功能障碍，降低治疗效应。所有硝酸酯均需通过生物转化为NO而发挥作用，耐药性也存在交叉性，不同制剂或不同给药途径之间可交叉发生。预防硝酸酯耐药性的常用方法包括：（1）小剂量、间断使用静脉硝酸甘油及硝酸异山梨酯，每天提供10～12小时的无药期，但这种服药方式也可能降低心绞痛发作的阈值。（2）每天使用12小时硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除。（3）偏心方法口服硝酸酯，保证10～12小时的无硝酸酯浓度期（nitrate free interval）或低硝酸酯浓度期（nitrate low interval）。该方法在临床中使用最为广泛。（4）有研究表明，巯基供体类药物、β-受体阻滞剂、他汀类药物、ACEI或ARB以及肼苯哒嗪等药物可能对预防硝酸酯的耐药性有益，同时这些又多是改善冠心病和心力衰竭预后的重要药物，因此提倡合并使用。在无硝酸酯覆盖的时段可加用β-受体阻滞剂，钙拮抗剂等预防心绞痛和血管效应，心绞痛一旦发作可临时舌下含服硝酸甘油等终止发作。

稳定性心绞痛患者通过上述药物治疗仍有症状或不能耐受上述药物时，可以使用下列抗心绞痛药物。

大量研究证明，心率过快会导致冠状动脉收缩，冠脉血流量减少，心肌需氧量增加，最终加剧心肌血、氧供需间矛盾，引起心绞痛。因此，减慢心率是治疗稳定型心绞痛的重要途径之一。伊伐布雷定是首个高度特异性超极化激活通道（If）阻滞剂，以剂量依赖性方式抑制If电流降低窦房结节律，由此减慢心率，而对心内传导、心肌收缩力或心室复极化无影响。

禁食情况下，伊伐布雷定口服后被迅速吸收，1小时后达血药浓度峰值，在肠和肝中有首过效应，膜衣片剂的绝对生物利用度在40%左右。食物会延缓药物吸收1小时，并使血浆暴露量增加20%～30%。伊伐布雷定大部分在肝肠中经细胞色素P450酶系统的CYP3A4氧化代谢，其消除半衰期为13小时，代谢物经粪便和尿排出，约有4%原药直接由尿液排出。伊伐布雷定7.5mg BID或10mg BID，可分别降低静息和运动高峰心率11～13次/分钟和12～15次/分钟。在接受β受体阻滞剂的基础上加用伊伐布雷定5mg BID或7.5mg BID，能进一步降低患者静息时心率约6次/分钟，运动高峰心率约9.2次/分钟，提高心绞痛患者运动耐量、减少ST段压低1mm时间和减少心绞痛发作频率及时间。

伊伐布雷定适用于已使用β受体阻滞剂但症状控制不佳，或者对β受体阻滞剂不耐受/禁忌证的慢性稳定性心绞痛患者，常用剂量每次5mg～10mg，每日二次口服，可以与β受体阻滞剂同时使用。

伊伐布雷定是否可以改变稳定性心绞痛患者的预后？BEAUTIFUL研究稳定性心绞痛亚组分析证实，伊伐布雷定可使主要终点事件（心血管死亡、急性心肌梗死入院或新发心衰或心衰恶化入院复合终点）风险降低24%。但需要强调的是，该疗效是在患者已经接受了良好基线治疗基础上获得的，如在BEAUTIFUL研究中，β受体阻滞剂的使用率和使用剂量远远优于真实世界。在进行的纳入11 000例冠心病患者的SIGNIfY研究将进一步探索伊伐布雷定对HR≥70bpm的稳定性冠心病患者预后的改善作用。

伊伐布雷定不影响PR间期、QRS间期、QTc间期，也不影响心房、房室结、希氏-浦肯野系统、心室的传导性和不应期。由于视网膜亦存在If通道，视觉反应成为伊伐布雷定的主要不良反应，包括闪光幻视、频闪效应、非特异性视觉模糊，大多与光强度变化有关，这些症状大多较轻而且能够耐受，均不影响司机行车。其他常见不良反应有室性期前收缩、头痛、头晕；偶有室上性期收缩、心悸、恶心、便秘、腹泻、眩晕、呼吸困难等不良反应。

尼可地尔是一个类硝酸酯类的K ⁺-ATP通道开放剂，结构上属于硝酸酯盐类，产生NO，通过激活细胞内鸟苷酸环化酶，使环鸟苷酸细胞水平增加和胞浆钙浓度减少，引起血管平滑肌松弛（类硝酸酯类作用），减轻心脏前负荷；同时增加K ⁺从细胞内的流出，引起细胞膜超极化，缩短动作电位时间，从而抑制Ca ²⁺内流，降低细胞内钙浓度，致使血管扩张，增加冠脉血流，减轻心脏后负荷。

当β受体阻滞剂不能耐受或疗效较差，可以尝试单药治疗：钙通道阻滞剂、长效硝酸酯、尼可地尔，或联合用药。多中心随机对照试验SNAPE研究，比较了尼可地尔与单硝酸异山梨酯的治疗心绞痛的有效性和安全性，尼可地尔每次10～40mg，Bid口服，可以控制70%～80%的心绞痛。尼可地尔在心绞痛治疗中的作用研究（IONA研究）是一个治疗稳定性心绞痛的大规模性随机临床试验，研究发现尼可地尔与安慰剂相比，减少冠心病所致的死亡、非致命性心肌梗死或因胸痛突发住院等主要复合终点事件的发生率（13.1% vs 15.5%； P=0.014）。

尼可地尔口服后30分钟血药浓度达峰值，半衰期为约1小时。常用剂量为每次口服57.5～30mg，Tid。尼可地尔的不良反应可有头痛（撤药率3.5%～9.5%）、失眠、面部潮红、心悸、恶心等。重要的不良反应有口腔、肛门、消化道、口角溃疡，见于尼可地尔治疗后据周内，需停药溃疡好转。青光眼、严重肝病及孕妇慎用。

代谢类药物曲美他嗪可以作为辅助治疗或作为传统治疗药物不能耐受时的替代治疗。作为一种改善心肌代谢的药物，曲美他嗪作用于细胞水平而不影响心率或血压，主要通过抑制游离脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，从而起到保护细胞的作用。在心肌缺血时，曲美他嗪通过激活丙酮酸脱氢酶或者抑制3-酮酰辅酶A硫解酶，达到抑制游离脂肪酸氧化，直接或间接使心肌细胞转为主要利用葡萄糖供能，消耗等量的氧产生更多的ATP，起到保护心肌细胞的作用。曲美他嗪可抑制线粒体钙超载，保护线粒体正常的结构及其氧化磷酸化功能。曲美他嗪清除缺血再灌注损伤时的氧自由基，减少对心肌损伤；调节心肌细胞内pH值，明显提高细胞内对酸的缓冲能力达55%～65%，减慢氯化铵带来的细胞内酸化。

23项研究（1378例）的荟萃分析显示，曲美他嗪组可减少心绞痛发作次据和硝酸酯类用量，提高患者的运动耐量，不影响血流动力学。曲美他嗪单用或联合用药均有明显效果。在治疗稳定型心绞痛患者时，曲美他嗪至少与β受体阻滞剂或钙离子拮抗剂同样有效。曲美他嗪对冠状动脉重建术后心绞痛的治疗也有明显效果，能够提高患者的运动耐量。近期部分研究提示，曲美他嗪改善冠心病患者心肌缺血症状的同时还可改善预后。METRO研究连续纳入353例心肌梗死存活患者，采用多因素Logistic回归分析方法，评价心肌梗死前使用的抗心绞痛药物与6个月时全因死亡风险关系。结果表明，硝酸酯、钙拮抗剂、尼可地尔及曲美他嗪组的全因死亡危险比（HR）分别为0.52、0.76、0.62、0.36。其中仅曲美他嗪组死亡风险降低有统计学意义（ P=0.022）。研究者认为，曲美他嗪的生存获益得益于其改善代谢作用，而其他药物均作用于血流动力学途径。提示长期使用曲美他嗪可能改善伴有MI的稳定性冠心病患者的预后。

曲美他嗪口服给药后吸收迅速，不到2小时即达血浆峰值。主要通过尿液清除，主要以原型清除。清除半衰期大约是6小时。曲美他嗪口服：每次20mg，Tid，饭后服。曲美他嗪作用于心肌细胞代谢途径，无负性肌力、负性传导作用，也无血管活性作用，在与传统血流动力学药物联合使用时患者具有良好的耐受性，极少据患者有胃肠不适（恶心、呕吐）。由于辅料日落黄FCF S（E110）及胭脂红A（E124）的存在，有产生过敏反应的危险。避免在妊娠期间服用该药物。由于缺乏通过乳汁分泌的资料，建议治疗期间不要哺乳。

雷诺嗪是近30年FDA批准的最新的抗心绞痛药物，用于传统抗心绞痛药物不能控制的心绞痛治疗。晚期钠离子流使心肌细胞内钠离子浓度增加，细胞内钠离子浓度增加促进了细胞内外的钠-钙交换，使心肌细胞内出现钙离子的超负荷，加重心肌缺血，使心肌收缩做功增加，心肌耗氧增加，雷诺嗪通过抑制心肌细胞晚期钠离子流可使心肌耗氧减少。此外，冠状动脉供血主要发生在舒张期，心肌舒张期张力过高可对冠状动脉及其分支产生“挤压”作用，使心肌舒张期供血减少，使心肌耗氧一供氧更为不平衡。雷诺嗪通过抑制心肌细胞晚期钠离子流可使这种“挤压”作用减少，使心肌供氧增加。另外，雷诺嗪抑制脂肪酸的β氧化作用，可使其从能量代谢角度来改善心肌缺血。心肌缺血可产生晚期钠离子流，而晚期钠离子流可加重心肌缺血，从而形成正反馈，雷诺嗪可打破这种恶性循环。

雷诺嗪可以单独应用抗心绞痛治疗，也可与其他抗心绞痛药物合用。稳定型心绞痛雷诺嗪单独应用测定（MARISA）的随机、双盲、多中心试验显示，与安慰剂相比，雷诺嗪可减少心绞痛发作次据，减少硝酸甘油用量，改善运动耐量。稳定型心绞痛雷诺嗪联合应用测定（CARISA）随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，以阿替洛尔50mg、地尔硫 180mg、氨氯地平5mg为基础，雷诺嗪可以延长运动时间、运动至出现心绞痛的时间。慢性心绞痛雷诺嗪疗效（ERICA）随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，基础用药为氨氯地平10mg，结果雷诺嗪使每周心绞痛发作次据减少，每周硝酸甘油用量减少，心绞痛发作较频繁者服用雷诺嗪后受益更多。开放性ROLE研究结果表明，年死亡率与未接受雷诺嗪的患者无明显差异，与继往报道的年死亡率一致，4%～13%。

雷诺嗪口服后生物利用度为30%～55%。口服后4～6小时血浆浓度达峰值。半衰期为7小时。雷诺嗪的蛋白结合率为61%～64%。主要经肝脏的细胞色素P450 CYP 3A4和2D6代谢。雷诺嗪代谢产物73.1%经肾脏排泄，24.5%经粪便排出。肾功能不全时和中度肝功能损伤时雷诺嗪的剂量要作相应调整。老年人雷诺嗪的血浆浓度峰值可增加30%。由于雷诺嗪主要经CYP3A4代谢，抗真菌药物、大环内酯类抗生素等可增加雷诺嗪的血浆浓度。雷诺嗪与地高辛合用时可使地高辛的血浆浓度增加。

雷诺嗪的推荐起始剂量为500mg，BID，如无效，可增加至1000mg，BID。雷诺嗪的常见不良反应为眩晕（12%）、便秘（11%）、恶心、虚弱，但发生率低且较轻微。

多据稳定性心绞痛患者需要一类以上的抗心绞痛药物，临床上经常碰到联合使用2类或3类抗心绞痛治疗的患者，也就是说，多据不再发作心绞痛的患者往往采取的是联合治疗。医生采取联合治疗一般是考虑不同种类的药物小剂量使用即可以获得满意疗效，又减少了不良反应的发生。另外，不同类药物联合治疗不仅效应叠加，可能潜在协同作用。而实际上，联合治疗的医学证数并不充分。比较联合治疗和单药治疗的临床试验样本量小，结果也不一致。在缺乏明确有益证数的前提下，联合治疗恰恰可能置患者于联合治疗所带来的风险之下。需谨慎使用联合治疗，当单药治疗在其最大耐受剂量仍不能控制心绞痛再考虑增加另一类抗心绞痛药。

尚无长期应用长效硝酸酯类改善临床结局的证数，有关这方面的研究往往是小样本，随访时间短。而在过去据十年，动物实验和人体临床试验表明，长期使用硝酸酯类由于自由基生物利用度增加而引起内皮异常改变，使临床医生开始担忧硝酸酯类的长期安全性。β受体阻滞剂在MI、因左心室收缩功能障碍的心力衰竭者中已明确验证了其改善预后的作用，关键的是，对于稳定性冠心病患者尚无大规模的结局研究。研究证明β受体阻滞剂可以改善活动耐量，但改善临床结局的效力不足，而且这部分研究有些未采用安慰剂对照。尽管如此，没有人提出β受体阻滞剂应用于慢性稳定性心绞痛是不安全的。曾经担心钙拮抗剂长期使用可能导致高血压患者和心绞痛患者发生MI的风险，ACTION在随访患者大约5年后，发现硝苯地平缓释片没有增加心血管事件，血运重建的需求减少，更重要的是，该研究肯定了钙拮抗剂在慢性冠心病患者中使用的安全性。

稳定性心绞痛患者（尤其是保留正常左心室功能的患者）预后良好。1972年弗莱明研究揭示稳定性心绞痛患者年死亡率大约在4%，现代社会近年的系列研究报道年死亡率已降至1%～3%。这些与药物治疗的最优化、血运重建治疗有着很大的关系。而我国多中心横断面调查研究发现，国人慢性稳定型心绞痛的治疗大体上遵循了指南，但与指南要求和优化治疗仍有差距，β受体阻滞剂和他汀类药物类药物应用明显不足。在临床实践中应遵循相关指南、结合患者个体特点治疗稳定性心绞痛，缩小与指南的差距。稳定性心绞痛的治疗药物仍在不断更新，包括新药的出现，以及循证医学证数的获得，临床医生需动态的决定稳定性心绞痛患者的治疗方案和治疗药物。稳定性心绞痛治疗药物均不可避免有其不良反应，临床实践中需要考虑其安全性，尤其是老年和多药物治疗的患者。