第四节　免疫抑制剂

一、免疫抑制剂概念与分类

免疫抑制剂是一类对人体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应相关细胞（主要是T细胞和B细胞）的增殖和功能，降低免疫应答。因此，免疫抑制剂广泛应用于防治器官与组织（如肝、肾、心、肺、胰腺、小肠、骨髓）移植的排斥反应和自身免疫病。

（一）小分子药物

1.糖皮质激素

临床用于器官移植的糖皮质激素包括泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙，为免疫诱导和维持方案的重要组成之一，也可用于排斥反应的治疗。

糖皮质激素可抑制免疫反应的多个环节，防止或抑制细胞介导的免疫反应，并减轻原发免疫反应的扩展。糖皮质激素可抑制巨噬细胞抗原吞噬和提呈的能力；抑制IL-1、IL-2、IL-6、IFN-γ和TNF-α等基因转录，从而抑制T细胞的增殖；减少免疫细胞数量，包括T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞等。

2.CNI

CNI是最常用的免疫抑制剂之一，包括环孢素和他克莫司。环孢素和他克莫司作用机制相似，但他克莫司的作用强度约为环孢素的100倍，是目前临床主要应用的CNI。

环孢素和他克莫司通过形成不同复合物抑制钙调磷酸酶的活性，环孢素与环孢素结合蛋白结合，他克莫司与他克莫司结合蛋白-12（FK506 binding protein，FKBP-12）结合。CNI通过竞争性地结合钙调磷酸酶抑制活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cell，NFAT）的活性，从而阻滞早期T细胞活化基因的转录，抑制免疫细胞功能。此外，环孢素和他克莫司还可增加T细胞内TGF-β的表达，TGF-β对IL-2诱导的T细胞增殖有强大的抑制作用，也可抑制抗原特异性细胞毒性T细胞的生成。临床应用CNI药物时，需要进行密切监测血药浓度以降低排斥反应和药物不良反应的发生。

3.mTOR抑制剂

mTOR抑制剂是近20年来应用于临床的一种新型免疫抑制剂，包括西罗莫司（sirolimus）和依维莫司（everolimus）。西罗莫司是从吸水链球菌中分离得到的环状大环内酯类化合物。而依维莫司是西罗莫司的衍生物，具有更好的口服生物利用度。

mTOR抑制剂的免疫抑制机制不同于CNI，其不影响细胞因子的表达，而是通过调控细胞因子的信号转导，抑制细胞周期中由G1期向S期进展，从而遏制了T细胞的增殖。需要注意的是，mTOR抑制剂也需要密切监测血药浓度。

4.抗代谢药

抗代谢药是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，一般是通过干扰DNA合成中叶酸、嘌呤和嘧啶合成途径从而影响细胞增殖，大多为体内核酸代谢物的类似物。作为免疫抑制剂，抗代谢类药物抑制免疫细胞中核酸物质的生物合成，发挥抑制T、B细胞增殖的作用，因此能同时抑制细胞免疫和体液免疫反应。

（1）吗替麦考酚酯：

吗替麦考酚酯在体内迅速水解为具有生物活性的麦考酚酸（mycophenolic acid，MPA），MPA是次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH）的非竞争性、可逆性抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径阻断DNA的合成，使淋巴细胞停滞在S期。MPA除了可抑制T、B细胞增殖，还可抑制B细胞产生抗体，抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化，因此可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯通常与CNI和糖皮质激素组成“三联免疫抑制方案”，用于器官移植术后预防排斥反应的维持治疗。

（2）硫唑嘌呤：

硫唑嘌呤（azathioprine）是6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）的前体药物，为嘌呤类抗代谢药。6-MP作为一种嘌呤类似物可嵌入到DNA中从而干扰DNA合成，其在细胞内的代谢物还可干扰嘌呤的从头合成，故而可以抑制活化的T、B细胞以及其他细胞类型（如红细胞前体）的增殖，并可引起DNA损伤。目前硫唑嘌呤已被吗替麦考酚酯替代，不是临床常规使用的免疫抑制剂。

（3）环磷酰胺：

环磷酰胺是一种独特的烷化剂及细胞周期非特异性药物，作为免疫抑制剂主要抑制B细胞增殖和体液免疫反应。环磷酰胺在体外无活性，经肝脏代谢为具有活性的4-羟基环磷酰胺，一种氮芥类衍生物，通过干扰DNA复制来抑制淋巴细胞的生长和增殖而发挥免疫抑制作用。

（4）咪唑立宾：

咪唑立宾是一种嘌呤类似物，竞争性地抑制嘌呤合成途径中的IMPDH和鸟苷酸合成酶，从而抑制核酸合成。咪唑立宾通过阻止增殖的淋巴细胞由G0期进展至S期，可抑制抗体产生以及记忆性B细胞和记忆辅助性T细胞的产生。咪唑立宾可替代硫唑嘌呤预防肾移植术后的排斥反应，也可用作MPA类药物引起严重不良反应时的替代治疗。

（二）蛋白类药物与生物制剂

同糖皮质激素和传统的免疫抑制剂相比，生物制剂可选择性地抑制自身反应的淋巴细胞，具有较低的非免疫毒性，主要包括多克隆抗体、单克隆抗体和融合蛋白等。

1.淋巴细胞清除性抗体

淋巴细胞清除性抗体可清除大量的淋巴T、B细胞，主要包括多克隆抗体和单克隆抗体，通常用于免疫诱导治疗。

（1）多克隆抗体：

多克隆抗体包括抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）、抗人T淋巴细胞免疫球蛋白（anti-human T lymphocyte immunoglobulin，ALG）。ATG或ALG通过识别T细胞表面的多种抗原，如CD2、CD3、CD4、CD8、CD11a、CD18、CD25、CD44和CD45等，直接作用于人体胸腺细胞，引起细胞溶解从而清除体液中的T细胞。长期使用该类药物会增加移植后淋巴增生性疾病的风险。

（2）单克隆抗体：

单克隆抗体是由单一B淋巴细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的具有高度特异性的抗体。代表性的药物为OKT3，是一种针对T淋巴细胞表面抗原CD3的特异性抗体，可清除体液中CD3+T淋巴细胞。OKT3是首个用于临床治疗的淋巴细胞清除性单克隆抗体，尽管有较好的免疫抑制效果，但因不良反应大，临床已不再应用。

2.非淋巴细胞清除性抗体

非淋巴细胞清除性抗体通常为单克隆抗体或融合蛋白，可减少T细胞反应但不影响其数量。

（1）巴利昔单抗：

巴利昔单抗（basiliximab）是一种鼠/人嵌合单克隆抗体，特异性地结合活化T细胞表面的IL-2受体α链（CD25），用于预防肾移植术后早期的急性排斥反应。巴利昔单抗通过阻断IL-2与IL-2受体的结合，阻断了T细胞活化途径的第三信号，使T细胞停滞在G0或G1期，从而抑制T细胞的增殖。由于巴利昔单抗只作用于活化的T细胞，因此几乎不会引起T细胞的普遍清除。巴利昔单抗尽管疗效中等，但几乎没有非免疫毒性。

（2）达克珠单抗：

达克珠单抗（daclizumab）是一种人源化单克隆抗体，可选择性结合IL-2受体上的Tac亚基，作用机制与巴利昔单抗相似。需要注意的是，预防肾移植术后急性排斥反应的适应证仅限于我国。

（3）贝拉西普：

贝拉西普（belatacept）是一种选择性T细胞共刺激阻断剂，是由经修饰的CTLA-4的胞外结构区与IgG的Fc段连接而形成的融合蛋白。贝拉西普通过与抗原提呈细胞上的CD80和CD86结合，有效阻断CD28介导的T细胞活化的共刺激信号传递，抑制T细胞活化。2011年，FDA批准贝拉西普用于预防成年肾移植患者的急性排斥反应，临床用作免疫维持治疗。

二、免疫抑制剂的药物代谢动力学特点

由于药物本身的生物学特性、理化性质、剂型、给药途径、药物间相互作用等因素均会影响药物治疗的有效性，因此充分了解免疫抑制剂的药学特点有助于个体化精准给药方案的制订与调整。

药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）简称“药动学”，是人体对药物的作用，包括药物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）。药动学通过定量研究药物在体内的“ADME”过程，并运用数学模型阐述药物在人体内的动态规律。充分掌握免疫抑制剂的药动学参数，是利用血药浓度检测为患者进行药物剂量调整的基础。常见免疫抑制剂的药动学参数见表2-4-1。

他克莫司和环孢素有多种剂型，临床应用过程中如需改变剂型必须在临床医师或药师的密切监测下进行，并在转换前后实施治疗药物监测，以保证维持相似的药物全身暴露量。

三、免疫抑制剂的治疗药物监测

（一）治疗药物监测概述

治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是一种优化个体给药方案的临床实践手段。由于免疫抑制剂具有个体差异大、治疗窗窄等特点，药物不良反应影响患者的生命治疗和预期寿命，且考虑到移植患者用药情况复杂等，对其进行TDM十分必要。TDM通过测定药物浓度，调整剂量方案使患者获得最优的临床结局。临床常用的检测血药浓度的分析方法主要有高效液相色谱法、液相色谱-串联质谱法和免疫分析法。

尽管TDM是辅助临床用药，尤其是免疫抑制方案剂量调整的重要手段，但是TDM不应作为治疗方案调整的唯一依据。在临床应用中，需要根据患者的病情变化、临床体征、其他实验室检查等因素综合考量。

（二）免疫抑制剂TDM的基本原则

1.监测标本

临床常规使用的监测标本为患者抗凝全血标本。

2.采样时间

谷浓度（C0）采集时间为给药前30分钟；峰浓度（C2）采集时间为给药后2小时。

3.监测原则

移植术后短期内应及时频繁监测血药浓度，直至达到目标浓度；在更改药物或者受者病理生理出现变化可能影响血药浓度时，随时测定；出现移植物功能下降或排斥反应时，随时测定。此外，不同检测方法可能导致测得的血药浓度不同，因此在临床操作中应采用同一检测方法将药物调整至目标浓度范围。

（三）代表药物的TDM

1.环孢素

对于肾移植患者，应用含有环孢素的不同联合治疗方案时，推荐环孢素目标浓度见表2-4-2。对于使用二联方案的患者，或是免疫高危患者如HLA错配率高、群体反应性抗体（panel reactive antibody，PRA）水平高或二次移植等，环孢素的血药浓度目标值应适当提高。与西罗莫司合用时，或出现与环孢素相关的药物毒副作用时可适当降低环孢素血药浓度目标值。

对于肝移植患者，成人受者术后3个月后环孢素的C0应为100～150ng/ml，儿童受者术后2年以上且移植肝功能正常的情况下，环孢素单药治疗时C0应控制在100ng/ml以内。

2.他克莫司

对于低免疫风险的肾移植受者，当应用IL-2受体阻断剂进行诱导治疗并使用他克莫司联合吗替麦考酚酯和糖皮质激素三联方案时，他克莫司的C0应为4～12ng/ml；而诱导治疗后与依维莫司和糖皮质激素联合使用时，C0应为4～7ng/ml（术后0～2个月）和2～4ng/ml（术后>2个月）。在具有较高免疫风险的患者中他克莫司的C0目标值可以更高。对于儿科患者的C0推荐仅基于临床经验的支持，术后0～2个月C0为10～20ng/ml，>2个月C0为5～10ng/ml。

对于肝移植患者，使用他克莫司联合吗替麦考酚酯或依维莫司和糖皮质激素三联方案时，术后前4周他克莫司的C0应为6～10ng/ml，随后为5～8ng/ml。当他克莫司单用或仅与诱导治疗联用时，C0可能需要提高，推荐术后0～3个月应为10～15ng/ml，随后为5～10ng/ml。而对于无糖皮质激素的治疗方案，他克莫司的C0应为10～15ng/ml。当与依维莫司联合使用时，服用首剂依维莫司后3周（约术后第2个月）到术后12个月内推荐他克莫司的C0为3～5ng/ml。对于儿科患者，根据各移植中心的用药经验推荐C0应维持在<6ng/ml。

对于接受造血干细胞移植的成人和儿童患者，联合口服他克莫司与甲氨蝶呤时，他克莫司的C0应为10～20ng/ml。

除常规监测血药浓度外，国内外多部指南推荐基于药物基因多态性调整他克莫司起始剂量（表2-4-3和表2-4-4）。

3.吗替麦考酚酯

临床应用中无法通过单次采血完成MPA的监测，通常采用有限采样法分别采集C0、C0.5、C2和C4，根据公式推算出0～12小时药时曲线下面积（AUC0～12h）。根据相关研究和专家共识，当吗替麦考酚酯与环孢素或他克莫司合用时，推荐MPA的AUC0～12h为30～60（mg·h）/L。目前，MPA不是临床常规开展的TDM项目。

4.西罗莫司

对于给予负荷剂量的患者，首次血药浓度监测应在3～4天后；如不给予负荷剂量应在第5～7天进行。调整西罗莫司的剂量后，应在连用7天后待血药浓度稳定时再进行监测。建议服药1个月内每周监测1次，第2个月内每2周监测1次，血药浓度稳定后可适度延长监测间隔。当与CNI联合使用时，推荐西罗莫司C0应维持在4～8ng/ml，CNI停药后，推荐西罗莫司C0应为12～20ng/ml。

5.依维莫司

所有移植患者都应常规进行依维莫司血药浓度监测，推荐依维莫司C0应维持在3～8ng/ml。对于移植患者使用依维莫司联合环孢素或他克莫司时，为了降低肾毒性风险，环孢素或他克莫司的剂量和C0目标范围都应降低。在减少环孢素或他克莫司的剂量之前，应确定依维莫司稳态C0至少为3ng/ml。依维莫司血药浓度>10ng/ml可能会增加不良反应发生的风险。

四、免疫抑制剂的研发进展

免疫抑制剂的发展与应用是20世纪器官移植领域的重要突破，随着移植外科手术技术的不断发展，免疫抑制剂的研发方兴未艾。近年来，在分子生物学和移植免疫学发展的基础上开发高特异性、高选择性而低毒副作用的新型免疫抑制剂成为移植学界关注的热点。

（一）小分子药物研发进展

1.CNI

伏环孢素（Voclosporin，ISA247，VCS）是一个新的CNI，其结构与环孢素类似，免疫抑制效应更强，且具有更优的药代动力学/药效学特性。ⅡA期临床试验显示在肾移植术后稳定的患者中，VCS表现出良好的免疫抑制效应和耐受性。目前，已完成肾移植患者的ⅡB期临床研究，在预防肾移植术后排斥反应方面VCS表现出与他克莫司类似的免疫抑制效应和更低的移植术后新发糖尿病风险。

2.Janus激酶（JAK）3抑制剂

托法替布（tofacitinib，CP-690550）是最新研制的JAK3抑制剂，主要通过抑制JAK-STAT信号转导通路，影响淋巴细胞功能发挥免疫抑制作用。最初被美国FDA批准用于治疗类风湿关节炎，目前正在进行用于预防肾移植排斥反应的临床试验，其ⅡB期临床试验显示似乎与环孢素抑制效果类似。与他克莫司的临床随机对照研究中，托法替布表现出更低的排斥反应发生率，但会导致过度免疫抑制，病毒感染（BK病毒相关性肾病）的发生率更高。

3.异唑类抑制剂

FK778是一个合成的来氟米特活性代谢产物A771 726的丙二腈酰胺衍生物。FK778口服生物利用度高，半衰期短，其可特异性结合二氢乳清酸脱氢酶，通过抑制嘧啶的从头合成，抑制T细胞的增殖和B细胞的抗体生成。多种移植动物模型实验研究中均证实FK778可预防并逆转急性排斥反应。目前在肝移植及肾移植患者中进行的Ⅱ期临床试验已完成，研究结果尚未公开。

4.磷酸鞘氨醇受体调节剂

芬戈莫德是从真菌辛克莱棒束孢中提取的有效成分多球壳菌素（myriocin，ISP-1）通过结构改造而合成的一种新型免疫抑制剂。国内已批准用于治疗复发型多发性硬化的治疗。与传统的免疫抑制剂不同，芬戈莫德不影响淋巴细胞的活化和增殖。在肾移植患者中进行的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究显示，芬戈莫德可有效预防肾移植术后排斥反应，疗效与吗替麦考酚酯相似。ⅡB期临床研究显示，芬戈莫德与全量环孢素联用，可有效预防急性排斥反应，与目前常用的免疫抑制方案相比具有更低的不良事件发生率。目前正在研发中的小分子药物见表2-4-5。

（二）蛋白类药物与生物制剂研发进展

1.布来鲁单抗（Bleselumab，ASKP1240）

ASKP1240是一种完全人源化抗体，主要通过阻断CD40L信号通路发挥抗排斥作用的新型免疫抑制剂，目前已完成肾移植Ⅱ期临床试验。其免疫抑制机制主要是通过与CD154的天然受体CD40的竞争性结合，导致CD40下游信号分子失联，继而削弱DC（MHC）和共刺激分子（如CD80和CD86）表达，降低其抗原提呈活性，继而发挥免疫抑制作用。Ⅰ期临床试验研究发现，ASKP1240在肾移植受者中可导致血栓形成。

2.ASP2409

ASP2409是新一代CTLA4-IgG，于2014年已完成类风湿关节炎患者中的Ⅰ期临床试验。临床前研究发现，ASP2409与抗原提呈细胞上的CD80和CD86结合的亲和力分别是贝拉西普的6.1倍和2.1倍。体外研究发现，其对T细胞的抑制作用是贝拉西普的18倍。在猕猴肾移植模型的研究中观察到皮下注射ASP2409（1mg/kg）可有效预防排斥反应，与他克莫司或吗替麦考酚酯相比，ASP2409可明显延长移植肾存活时间，且整个研究中无严重副作用发生。

3.依库珠单抗

依库珠单抗是一种重组人源化单克隆IgG2/4k抗体，以高亲和力与补体蛋白C5特异性结合，从而抑制C5裂解为C5a和C5b，并阻止末端补体复合物C5b-9的形成。目前国内已批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症和非典型溶血尿毒症综合征。在肾移植患者中已完成Ⅱ期临床试验。临床研究发现即使是肾移植后高供者特异性抗体的患者，依库珠单抗也能抑制抗体介导的排斥反应（antibody-mediated rejection，AMR）。在预防急性AMR方面，与标准治疗方案（血浆置换清除或静脉给予免疫球蛋白）相比，依库珠单抗表现出更大的优势。目前正在研发中的蛋白类药物与生物制剂见表2-4-5。

五、免疫抑制剂与肿瘤

移植术后长期应用免疫抑制剂使移植患者面临着严重并发症的发生风险，其中就包括可威胁患者生命的肿瘤。在新生肿瘤方面，移植受者可发生多种类型的恶性肿瘤，其中最常见的就是皮肤癌和淋巴瘤。据澳大利亚的一项研究报道肾移植术后10年的患者中，近1/4的死亡是由恶性肿瘤所导致的。更强的免疫抑制方案与非霍奇金淋巴瘤的发生也是相关的。在肿瘤复发方面，在长期的免疫抑制状态下，人体缺少对肿瘤细胞的防御能力，使肿瘤复发和转移的风险明显增加。据报道，肝细胞癌的肝移植患者，在术后早期就面临肿瘤复发和肝外播散的风险，特别是超出米兰标准或美国加利福尼亚大学标准的肝细胞癌的肝移植。然而，最近研究发现并不是所有的免疫抑制药物都必然地促进移植受者肿瘤的发生发展，有些免疫抑制药物却表现出抗肿瘤特性。因此，免疫抑制方案的优化应在免疫抑制与肿瘤风险之间寻找平衡。下面将重点介绍免疫抑制药物的促肿瘤和抗肿瘤效应，并进行汇总（表2-4-6）。

（一）钙调神经蛋白抑制剂

1.环孢素

环孢素对肿瘤细胞主要表现出促肿瘤效应，与其对人体的免疫抑制效应有关。最近也发现环孢素可通过独立于宿主免疫的其他机制发挥促肿瘤效应，包括通过细胞自主机制诱导TGF-β1介导的表型改变（包括非转化细胞的侵袭）和通过血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）刺激的血管生成。研究发现环孢素的促肿瘤效应与其剂量相关，其可剂量依赖性地损伤肾移植受者DNA的修复能力，且肝细胞癌患者移植术后复发的风险与环孢素的累积剂量有关。然而，环孢素对肿瘤细胞的作用依然存在争议，因其可抑制肿瘤细胞的多药耐药，可与细胞毒性药物如紫杉醇联合用于抑制肿瘤生长。

2.他克莫司

实验研究发现，人类肝癌细胞在他克莫司的作用下表现出更高的增殖率。肝移植术后应用以他克莫司或环孢素为基础的免疫抑制方案，有相似的肿瘤发生风险。他克莫司与环孢素类似，亦可诱导TGF-β1表达，促进肿瘤细胞的转移。

（二）哺乳类雷帕霉素靶分子抑制剂

1.西罗莫司

西罗莫司及其衍生物主要表现出抗肿瘤效应。早期研究发现西罗莫司可抑制小鼠colon-38肿瘤细胞的生长和增殖。最近研究发现西罗莫司的抗肿瘤作用可能与抑制细胞增殖信号通路中PI3激酶和p70S6激酶有关。另有报道西罗莫司可上调E-钙黏素，增加细胞黏合度，降低肿瘤细胞的转移。即使在环孢素存在的条件下，西罗莫司仍可抑制肿瘤细胞的生长和转移。西罗莫司可增加细胞周期抑制因子（如p27kip1）的表达，通过控制细胞周期抑制肿瘤细胞生长。另有研究发现，西罗莫司可通过阻断血管生成而抑制肿瘤的生长，包括减少VEGF产生及阻断VEGF诱导的血管内皮细胞增殖。

2002年美国移植年会公布了一项肾移植患者术后10年的随访数据，发现与其他免疫抑制方案相比，环孢素与西罗莫司联用的免疫抑制方案表现出更低的恶性肿瘤发生率，包括PTLD（0.4%）、肾细胞癌（0.2%）和皮肤癌（1.9%）。

2.依维莫司

依维莫司是西罗莫司的类似物，目前已作为抗肿瘤药应用于临床。依维莫司可导致转录调节因子S6K1和真核生物延伸因子4E-BP的活性降低，亦可减少VEGF的表达，从而干扰细胞周期和血管新生等过程。在对依维莫司免疫抑制效应的评价中发现，在小鼠EB病毒转化B淋巴细胞模型，依维莫司表现出抗增殖效应。

（三）糖皮质激素

糖皮质激素作为免疫抑制方案中的重要组成部分已在临床应用多年。众所周知，糖皮质激素已用于治疗多种类型的肿瘤。但是，激素本身亦与肿瘤的发生相关。例如，长期应用糖皮质激素的器官移植患者，患卡波西肉瘤的风险增加。目前的机制尚不明确，可能与抑制TGF-β、促进卡波西肉瘤细胞生长有关。但是糖皮质激素经常是辅助其他免疫抑制药物来发挥抗排斥反应的作用，因此其对肿瘤的效应难以分析。

（四）抗代谢药

1.硫唑嘌呤

硫唑嘌呤有阻断细胞分裂的作用，因此认为其可杀伤肿瘤细胞。当硫唑嘌呤作为免疫抑制剂应用之后，发现其对DNA的抑制作用会带来一些毒性效应，包括恶性肿瘤的风险可能会增加，特别是淋巴瘤的发生风险增加。硫唑嘌呤还与一些实体肿瘤的发生相关，包括鳞状细胞癌、膀胱肿瘤、乳腺癌和脑肿瘤。目前，硫唑嘌呤已被新型免疫抑制方案所代替。但经过对1 000例肾移植受者的随访发现，应用环孢素方案的患者肿瘤的累积发生率要高于应用硫唑嘌呤方案的患者。历史回顾研究发现，应用硫唑嘌呤方案的移植患者患卡波西肉瘤的风险低于应用环孢素方案的患者。

2.吗替麦考酚酯

研究发现，吗替麦考酚酯和MPA也表现出抗肿瘤特性。有文献证实吗替麦考酚酯确实具有抗肿瘤作用，起初其作为抗肿瘤药进行研发，可抑制多个肿瘤细胞系。临床观察发现，免疫抑制方案由环孢素转换为吗替麦考酚酯后，可观察到卡波西肉瘤退化。但另有研究发现吗替麦考酚酯也可引起更高的卡波西肉瘤的发生率。2003年美国器官移植年会报道了最近进行的吗替麦考酚酯和肿瘤的相关性研究，对来自UNOS 8 246例患者的数据进行分析，发现吗替麦考酚酯并未增加PTLD的发生风险。另外，对协作性移植研究注册的4 123例患者的随访发现，吗替麦考酚酯治疗的患者具有更低的PTLD的发生率。进一步分析发现，应用吗替麦考酚酯的患者恶性肿瘤的发生风险出现小幅度降低，但是具有显著性差异。综上所述，吗替麦考酚酯可能有抑制肿瘤效应，但需要进一步的研究和分析。

（五）蛋白类药物与生物制剂

淋巴细胞清除性抗体类免疫抑制剂包括ATG和ALG，由于其直接作用于人体胸腺细胞，引起细胞溶解从而清除体液中的T细胞。此类药物有增加移植后肿瘤发生的风险，特别是移植后淋巴增生性疾病。对7 153例肾移植患者进行随访研究，经历急性排斥反应且应用淋巴细胞清除性抗体治疗的患者，肿瘤的发生风险是未经历急性排斥反应的患者的1.4倍，且差异具有统计学意义。同时，与抗IL-2Rα抗体相比，淋巴细胞清除性抗体具有更高的肿瘤发生风险。

（张弋）