在后Halsted时期，“保乳+放疗”的治疗模式已经逐渐成型，但这些保乳手术并不是真正意义上的保乳手术。当时关于乳腺癌的疾病理解及治疗的观念，仍停留在肿瘤是局部疾病，遵循有序转移的理论基础上，所以当时的部分乳房切除术、腋窝淋巴结清扫、辅助放疗，只是一种治疗方式的尝试，而不是一种疾病治疗理念的更新。但不可否认的是，当时那些强烈要求保乳的“先锋”女性以及放疗的发展为保乳手术的建立，提供了良好的基础。

在Halsted的肿瘤有序传播理论为主流观点的后Halsted时期，美国匹兹堡大学的外科医生Fisher已开始通过自己的研究揭示新的肿瘤传播的基础，这段时期我们称之为“保乳前期”。Halstedian假说认为肿瘤细胞之所以“有序播散”是因为无论是通过淋巴结还是血管发生转移的肿瘤细胞，都将被其遇到的第一个器官如淋巴结或者肝、肺等器官的毛细血管床所阻挡，直到肿瘤细胞在该部位生长分化破坏了该部位的正常结构时，肿瘤细胞才可以继续往更远处的器官播散。在1965年，Fisher使用 ⁵¹ Cr标记肿瘤细胞作为示踪材料，观察到肿瘤的细胞随着淋巴液引流并不会被淋巴结阻挡，而是可以穿过淋巴结，最终汇入胸导管，进入颈部的静脉系统，成为血源性播散的肿瘤细胞 ^［17］。在兔子的掌垫中注射 ⁵¹ Cr标记的肿瘤细胞，或者是在足部淋巴结的输入系统低压注入该肿瘤细胞，都可以很快地看见标记的肿瘤细胞在全身淋巴系统的引流 ^［17］。这个研究提示了，淋巴结并不像之前认为的那样有阻隔作用，不是肿瘤细胞播散的屏障。此外，Fisher通过颈静脉和门静脉注射 ⁵¹ Cr肿瘤细胞，并观察到肿瘤细胞并不会停留在首个经过的器官，即不会阻滞在肺和肝。进一步的定量研究发现，肿瘤细胞的量会在穿过首个器官以后，按照所经过的器官顺序依次递减，而脑，淋巴结和内分泌器官的肿瘤细胞分布则没有差异 ^［18］。因此，Fisher提出肿瘤细胞的扩散有两套系统：淋巴系统及血管系统。并且两者之间有交通且密不可分。这在某些程度上解释了Halsted的局部播散理论所无法解释的异常灶出现的原因。Fisher认为肿瘤的播散是无序的，淋巴系统的局部播散不是唯一的途径。

Halstedian假说的有序播散理论认为肿瘤细胞的播散是机械性的。与此相比，Fisher提出Alternative假说（备择假说）认为肿瘤的播散是无序的（表1-1）。肿瘤并不是一个局部疾病。在早期即可通过血液播散至全身，是一个系统性的疾病。

此外，Fisher对肿瘤区域淋巴结的作用进行了系统的研究。他们在动物模型中观察到肿瘤区域淋巴结在肿瘤免疫的启动 ^［19］以及维持 ^［20］中都发挥了重要的作用。区域淋巴结对肿瘤细胞可能具有一定的杀伤作用。不同患者、不同部位的淋巴结的免疫反应能力差别不同。使用氚3胸腺嘧啶（ ³ HT，Tritiated Thymidine）对不同乳腺癌患者的区域淋巴结的分布进行了观察，低位的淋巴结比高位的淋巴结有更多的 ³ HT聚集，提示这跟肿瘤抗原导致的免疫反应有关，但是低位淋巴结中滤泡的分布与 ³ HT聚集是没有显著相关性的。此外，骨髓来源的细胞毒性巨噬细胞的肿瘤杀伤毒性在没有区域淋巴结存在时会显著下降。进一步提示了区域淋巴结可引发一系列生物学反应起到对肿瘤细胞的杀伤作用 ^［21］。因此Fisher等人认为淋巴结的功能并不是在解剖学上发挥肿瘤转移屏障的功能，而是具有重要的生物学功能。区域淋巴结可通过一系列的生物学事件影响肿瘤细胞的生长，反之肿瘤细胞的生长也能影响机体的的免疫生物学功能。在动物模型中，过快生长的肿瘤可降低骨髓来源的巨噬细胞的肿瘤杀伤的能力 ^［21］。

综上所述，Fisher通过系列研究表明肿瘤细胞会与宿主机体的免疫系统发生交互作用。正是这些生物学作用而非解剖学相互作用（机械阻挡）决定了转移的发生。对于同时伴有淋巴结和远处器官转移的情况，Fisher的Alternative假说认为并非一定是肿瘤细胞先在淋巴结生长然后远处播散到其他器官，而且肿瘤能在淋巴结发生转移这一事件预示着该患者机体免疫能力无法抑制肿瘤细胞生长，所以该患者其他远处器官也可能出现转移 ^［22］。

关于肿瘤细胞复发的可能机制，Fisher等也做了一定的探索。在发现肿瘤中存在“冬眠细胞”（Dormant Tumor Cell），且手术后的伤口应激创伤是启动这些冬眠细胞的诱因 ^［23］。在三种不同的动物模型中，他们都发现肿瘤细胞可以在创口上种植 ^［24］。当时Fisher就认为局部复发并非真的复发，可能是远处的“冬眠细胞”或血中的循环肿瘤细胞，通过血液循环系统再次“重定植”（Re-seeding）在手术附近。在当时限于分子生物学手段所限，这一全新的复发转移机制并未获得广泛认可，直到最近来自美国Sloan Kettering癌症中心Joan Massague团队采用了各种现代化的动物成像技术与荧光标记技术，发现IL-6，IL-8等细胞因子吸引侵袭性的循环肿瘤细胞定植于原发肿瘤所在器官。这一现象在乳腺癌，结肠癌以及黑色素瘤中都存在 ^［25］。

为进一步验证其Alternative假说，Fisher开展了一系列的临床研究以验证其实验室研究所获得的结论。首先，Fisher证明了患者的预后与淋巴结的转移个数有关，与切除的淋巴结的个数无关 ^［26］。继而，Fisher回顾了NSABP研究中（National Surgical Adjuvant Breast Project）的患者，发现肿物的位置与患者的预后没有关系 ^［27］。这些研究结果，都进一步证实了Alternative理论的正确性，给Halstedian假说提出了挑战。Fisher进一步关注局部治疗程度上的差异是否能影响患者的生存。于是在1971年开始了著名的NSABP B-04实验。该研究随机入组了1765个可手术乳腺癌患者，分为临床淋巴结阴性和阳性两组。临床淋巴结阴性组（1079人）：1/3行改良根治术，1/3行乳房全切术+放疗，1/3行单纯性乳房全切术；临床淋巴结阳性组（586人）：1/2行改良根治术，1/2行乳房全切术+放疗。放疗范围包括，胸壁、腋窝、锁骨上区域、内乳淋巴结区域 ^［28］。25年的随访结果显示，在临床淋巴结阴性组，25年的局部复发率（Local Recurrence）和区域复发率（Regional Recurrence） ^［29］在三种局部治疗方式上有差异，但在远处转移（Distant Metastasis）、无疾病生存（Disease Free Survival，DFS）和总生存（Overall Survival，OS）方面都是没有显著差异的。由此可见，最大范围的外科局部治疗（改良根治术）并没有显示出生存优势。在临床淋巴结阴性组腋窝淋巴结无论是进行清扫还是放疗，都不会带来额外的生存的获益。至此，Fisher以其系统的基础研究，动物学实验，临床数据验证以及规范的大型多中心随机对照研究证实了Alternative假说的正确性。凭借着对乳腺癌肿瘤生物学的全新认识（Alternative假说），Fisher等人即将开启乳腺癌外科治疗历史上的一次重大革命：保乳手术。