第二节　移植肿瘤学的基本内涵

一、移植肿瘤学的基本概念

移植肿瘤学是医疗需求与医学进步相互促进从而涌现的新的医疗实践与医学领域，这一医学概念起源并落后于临床实践。在器官移植学发展进程中，难治性肝脏恶性肿瘤常作为肝移植的主要适应疾病，移植学与肿瘤学在肝移植领域的交融性实践为移植肿瘤学概念的形成奠定了基础。

移植肿瘤学是由肝移植领域专家明确倡导的医学概念和医疗理念，日本熊本大学器官移植中心日比泰造教授等为构建这一概念做出了重要贡献，其系统回顾了肝移植治疗肝胆系统难治性恶性肿瘤的现状与前沿进展，归纳总结了移植肿瘤学的任务方向与发展前景。但总体而言，其阐述的移植肿瘤学概念的内涵局限于肝胆系统恶性肿瘤的治疗领域，关注于发挥移植技术的外科优势，侧重于提高相关肿瘤的可切除性、可移植性和可治愈性，现通称为“肝移植肿瘤学”（liver transplant oncology）。在此背景下，领域内专家又针对移植肿瘤学这一概念取得了最新共识，将其定义为：任何用于恶性肿瘤治疗、旨在提高患者生存率和生存质量的移植医学和外科学的应用。

广义而论，每位器官移植受者均面临某些确定或不确定的肿瘤学问题及系统性肿瘤学风险，移植肿瘤学更应是：在现代医学范畴与背景下，基于器官移植学与临床肿瘤学交融化临床实践形成的整合与共生的学科领域，可称为“系统移植肿瘤学”（systematic transplantation oncology）；其应以免疫抑制状态下的全部移植受者为关注对象，应以移植医学的全部肿瘤学问题为课题线索，应以追求移植医疗的医疗效用与社会价值为宗旨目标，其内在属性规定了这一新兴学科的方向性、独立性、复杂性及拓展性。

二、移植肿瘤学的基本任务

医学实践表明，无论器官移植的类别形式与治疗目的如何，移植受者均面临系统性肿瘤学问题或风险，追寻问题或风险的来源途径与发生时段等，可将移植肿瘤学归纳为五个基本任务范畴（表1-2-1）。肿瘤学的根本任务为恶性肿瘤防治，移植学的根本任务为器官衰竭治疗，两项任务的叠加，使肿瘤学走向深处、使移植学走向了难处，这正是霍兰教授提出的系统或学科交叉所派生的涌现现象，也称作“涌现性”（emergent properties）。移植肿瘤学的任务范畴与肿瘤的发生学、转移学、诊断学、治疗学存在密切的内在联系。移植前免疫功能受损与移植后长期强制性免疫抑制交织于临床实践中，移植免疫、肿瘤免疫、感染免疫及自身免疫之间相互联系、相互作用，派生出移植肿瘤学生动、复杂的免疫学场景，形成了独具特色的临床问题与科学难题。原发病复发、移植继发病、移植物失功等器官移植领域的恒久难题，正在更深刻地体现在移植肿瘤学实践中，移植肿瘤学正在各任务方向下不断积累经验与证据，寻求自身发展。

（一）肝移植肿瘤学

当前，肝移植领域正在展开对于肝移植治疗原发或继发肝胆系统恶性肿瘤的深入探索，并确立了多个主研方向，肝移植肿瘤学成为移植肿瘤学的重要发展前沿。日比泰造教授将肝移植肿瘤学的任务与愿景概括为“4E”支柱：①演变（evolution），借助肝移植技术提升与转变肿瘤的多学科治疗范式；②拓展（extending），借助移植技术，拓展肝胆肿瘤手术切除的安全界限；③阐释（elucidation），通过肿瘤学与移植免疫学结合，阐释自我与非自我的识别系统；④探索（exploration），采用基因组学等多组学技术，探索疾病的生物学机制。其中，前两项任务已取得显著进展，将在肝移植肿瘤学章节中予以重点阐述；后两项愿景的实现将寄托于现代医学模式下肿瘤学、免疫学及一系列新兴科技的协同进步。

肝移植肿瘤学的实践成果正在促进其他器官移植领域的临床探索，并在适应证方面呈现出某些共性趋势。可部分概括为：①某一终末期功能衰竭器官并发原发性早癌，施行该器官移植手术常可取得良好远期疗效；②某一器官发生广泛或多发的原发性低度恶性肿瘤，可将该器官移植作为候选治疗方案；③伴随肿瘤治疗学的进步，针对解剖学不可切除或器官功能不耐受切除的某些器官继发性肿瘤，受累器官的移植手术或将成为多元化肿瘤综合治疗的重要干预措施；④恶性肿瘤与某些重要器官器质性衰竭并存时，应缜密施行肿瘤学评估，综合研判器官移植的潜在价值。总之，日趋成熟的器官移植技术，有望在治疗心脏、肺、肾等实质脏器肿瘤性疾病方面担当重要角色，并呈现复杂、个性的应用场景。

防控器官移植术后肿瘤复发是以肝移植为代表的移植肿瘤学的核心问题，基于生存目标和临床证据建立适应证标准是防控移植术后肿瘤复发的预设性限制，但在权衡医疗效用与社会价值间常呈现医学伦理学冲突。肿瘤复发风险精准预测与意向治疗效益分析（intention-to-treat analysis）的研究成果，有助于建立更为合理的适应证基准。降低肿瘤复发率与延缓肿瘤复发进程是改善移植受者生存结局的两个努力方向。在极限性切除全部病变肝脏的肝癌肝移植术后，肿瘤复发的根本前提是受者体内仍然存在具有活性的肿瘤细胞。现有证据提示，肿瘤学因素与非肿瘤学因素是导致移植术后肿瘤复发的双元成因；在认真把握肿瘤学因素的同时，还应重视调控影响肿瘤复发的非肿瘤学因素。移植肝、肺、骨骼等多部位转移性复发及移植后晚期复发等临床表象，提示移植术后肿瘤复发多属系统性疾病，故应对全身综合治疗措施做出必要调整。诸如，免疫抑制剂减量与转换、新型多酶抑制剂的遴选与使用等，而肿瘤病理组织的多组学检测可能为防控肿瘤复发提供有益信息与指导。当前，降低复发程度与延缓复发进程同样值得探索与努力，针对高复发风险病例需规划全周期治疗预案，术前降期治疗与控制疾病进展、术中规范手术术式与无瘤操作、术后推行最小化免疫抑制策略等均有益于防控肿瘤复发，而针对可切除的“寡转移”病灶的适时外科干预，已明确证实能够改善生存。

（二）肿瘤筛查与风险评估

对移植受者罹患与移植供者传播恶性肿瘤疾病的筛查与风险评估，旨在规避移植医疗中可能发生的极端性、灾难性肿瘤学事件。器官移植候选者既往罹患恶性肿瘤或潜存恶性肿瘤，可直接影响器官移植的医疗决策与临床转归；针对器官移植候选者，评价既往罹患肿瘤的治愈性以及筛查肿瘤或癌前疾病是值得关注与探讨的移植肿瘤学问题。资料显示，美国肾移植术前罹患恶性肿瘤的受者占比已从1994年前的不足1%升至2016年的8.3%。既往罹患恶性肿瘤的器官移植（肾移植等）候选者，需接受肿瘤治愈性评价，现常以5年无瘤生存作为评估时限，而开展多学科个性化评价更有助于保障候选者的切身利益。针对某一器官功能衰竭的移植候选者施行肿瘤学评价与筛查，常受到主客观因素的影响与限制，目前尚缺少基于该特定人群风险证据的实践共识。

对移植供者传播恶性肿瘤疾病的筛查与风险评估，更是尖锐、复杂的移植肿瘤学问题。移植受者发生供者相关性恶性肿瘤（donor-related cancer，DRC）包括供者传播性恶性肿瘤（donor-transmitted cancer，DTC）与供者源性恶性肿瘤（donor-derived cancer，DDC）。目前，国际上多个运行中的国家性或区域性移植风险与不良事件登记数据平台，在一定程度上为风险评估与医疗决策提供了有益指导。既往罹患恶性肿瘤的供者，可依据医学诊疗记录与累积风险证据做出风险等级评估。对于不具恶性肿瘤史的供者，常需在限定时段内完成多环节、多层级肿瘤筛查。执行器官获取任务的医师，有义务在术中施行警惕、细致的肿瘤学探查，而及时将可疑病变或组织送检快速病理检查，有助于肿瘤的诊断与排查。器官移植供者传播恶性肿瘤事件难以绝对避免，国际报道其发生率约为0.05%。为此，应制定相关的标准操作流程与行业管理制度，并规范建立国家级供者信息登记报告的系统化数据平台。

（三）移植后新发恶性肿瘤

伴随移植医疗的成熟与普及，全球长期生存的器官移植受者数以百万且逐年增加，而移植后新发恶性肿瘤的高发与特发的流行状况日益唤起医学界的普遍关注。一项意大利2 832例成人肝移植队列研究报道，队列平均随访期5.4年，共246例受者发生266例次新发恶性肿瘤。另据美国移植登记系统报告，17 958例儿童实体器官移植受者发生恶性肿瘤392例，其中非霍奇金淋巴瘤占71%、标化发生率高达212倍。

移植肿瘤学将防控移植后新发恶性肿瘤作为重要任务方向，不仅会促进肿瘤发生学机制的探讨，更有助于改善移植医疗的整体结局。

不同地域、不同种族、不同器官移植类别、不同移植受者年龄群体、供受者间感染学背景以及个体化免疫抑制强度等，综合影响着移植后新发恶性肿瘤的发生风险、疾病类别、累及部位及演进速度，其防治策略与医疗结局互有差异，但不断累积的临床证据正在揭示一些规律性认识。可部分概括为：①与普通人群相比，器官移植受者新发恶性肿瘤发生率广谱系增高2～4倍；②移植后淋巴增殖性疾病（post transplant lymphoproliferative disorder，PTLD）与皮肤源性恶性肿瘤是器官移植受者最常见的新发恶性肿瘤；③感染相关与非感染相关的恶性肿瘤的发生率均明显增加，佐证免疫抑制造成人体免疫监视功能受损是提升肿瘤发生率的特有原因；④各类别器官移植受者的致癌风险要素与患癌风险类别具有规律性特点，可采用风险管理策略开展个性化阶梯预防。总之，移植后新发恶性肿瘤已成为长期生存的器官移植受者的主要死亡原因，是移植医疗中值得关注的重大课题，建立统一的注册登记系统与完善的随访制度体系，并针对性开展移植肿瘤配对研究（transplant cancer match study），将有助于发现移植后新发恶性肿瘤的流行规律，进而指导制订合理的防控策略。

三、移植肿瘤学的基本范式

移植肿瘤学是移植学与肿瘤学有机整合的医学领域，其继承了起源学科的特质，并将在临床实践中固化与强化学科的基本范式。

（一）证据性风险防控

防控移植受者多元化、个性化肿瘤学风险是移植肿瘤学的基本任务。移植供者来源的肿瘤传播风险与移植受者并发、复发及新发恶性肿瘤的肿瘤学风险，均需在识别、评估、应对、监测等风险管理环节上获取充分的医学证据，构建广域性、网络化证据数据平台，将利于移植肿瘤学的进步与发展。在移植医疗的重要领域与关键环节，施行证据性风险防控应作为构建移植肿瘤学的基本思维范式。

（二）多学科团队医疗

器官移植学一经创立即具有技术环节多、学科跨度广的鲜明特征，移植医疗是团队医疗的成功范例；临床肿瘤学多元化进步，催生与强化了恶性肿瘤综合治疗的开展，形成了多学科诊疗的成熟模式。以移植技术为手段、以肿瘤防治为目的的移植肿瘤学是器官移植学科群与临床肿瘤学科群的整合性实践，其重构了多学科协同合作的新格局，组建跨专业、机动性专业诊疗团队将利于移植肿瘤学的进步与发展。针对个性病例与关键问题，开展多学科团队医疗合作应成为构建移植肿瘤学的基本行动范式。